倍他司汀（Betahistine 1）是臨床上常用的藥物。主要用于治療缺血性腦血管病，血管性頭疼、眩暈綜合征和梅尼埃綜合征。

目前常見合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之間通過氮雜邁克爾（胺烯加成）反應(yīng)得到。（方案1， （a））

·       常規(guī)釜式工藝中，需要較長的反應(yīng)時(shí)間（>8小時(shí)）來提高轉(zhuǎn)化率（方案1，（b））；

·       2-乙烯基吡啶受熱易發(fā)生聚合產(chǎn)生雜質(zhì)（化合物4、5、6），很難獲得高純度產(chǎn)品；

·       2-乙烯基吡啶為易燃危險(xiǎn)化學(xué)品，其蒸氣與空氣混合，能形成爆炸性混合物，生產(chǎn)中存在不安全因素。

為了提高生產(chǎn)過程的安全性以及產(chǎn)品質(zhì)量，該過程的連續(xù)流工藝研究具有重要意義。

本文將介紹華東理工大學(xué)藥學(xué)院葉金星課題組于2021.5.15發(fā)表在OPR&D上，關(guān)于倍他司汀連續(xù)流工藝研究成果（方案1，（d））。

該工藝以2-乙烯基吡啶和飽和甲胺鹽酸鹽水溶液為起始原料，同時(shí)使用哈氏合金盤管反應(yīng)器和碳化硅微反應(yīng)器進(jìn)行了連續(xù)流工藝研究。

研究過程

考慮到生產(chǎn)成本和安全性，作者選用鹽酸甲胺作為胺化試劑。

為了避免連續(xù)流合成過程產(chǎn)生沉淀堵塞反應(yīng)通道，作者首先對(duì)溶劑進(jìn)行了篩選。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加熱在110oC， 5 小時(shí)高壓封管反應(yīng)。

如表1所示，在上述溶劑中均未觀察到沉淀。實(shí)驗(yàn)表明，水作為溶劑可以得到較高的轉(zhuǎn)化率和選擇性(表1，entry 7)。

表 1. 合成倍他司汀的溶劑篩選

二、哈氏合金盤管反應(yīng)器連續(xù)流工藝研究

1、研究者首先研究了在哈氏合金盤管反應(yīng)器中的連續(xù)化工藝（如圖1）。

圖 1. 倍他司汀合成的連續(xù)流設(shè)置

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)分析在3.0 mL哈氏合金反應(yīng)器上，可連續(xù)合成倍他司汀。在反應(yīng)溫度170 °C ，停留時(shí)間為2.1分鐘，系統(tǒng)壓力7bar的條件下，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)98%，選擇性為94%。

表 2. 倍他司汀連續(xù)流動(dòng)合成的反應(yīng)條件

三、在 SiC微反應(yīng)器中的連續(xù)流工藝研究

由于在高溫高壓條件下反應(yīng)體系中氯離子的強(qiáng)腐蝕作用，哈氏合金反應(yīng)器盤管在長期工業(yè)生產(chǎn)中不可避免地會(huì)被腐蝕。高的流量可能會(huì)使加熱操作變得更加困難和危險(xiǎn)，需要更安全的保護(hù)。燒結(jié)碳化硅 (SiC) 的耐腐蝕性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于哈氏合金，可應(yīng)用于更苛刻條件下的高腐蝕性試劑。故在倍他司汀的連續(xù)流放大合成中，作者使用了帶有靜態(tài)混合元件的市售模塊化 SiC 反應(yīng)器（圖 2)。

使用SiC微反應(yīng)器，在 45 mL min-1 的總流速下，將甲胺鹽酸鹽的量增加到 1.9 當(dāng)量，可實(shí)現(xiàn)*轉(zhuǎn)化（>99.94%，表 4 Entry4）。

表 4. 在 SiC 反應(yīng)器中連續(xù)流動(dòng)合成倍他司汀的放大實(shí)驗(yàn)

SiC 反應(yīng)器中的優(yōu)化條件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺鹽酸鹽 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留時(shí)間為 2.4 分鐘的條件下，轉(zhuǎn)化率 99.94%，選擇性為 94%。

在上述條件下長時(shí)間運(yùn)行，過程穩(wěn)定，沒有發(fā)生堵塞現(xiàn)象。

連續(xù)流反應(yīng)與釜式反應(yīng)的比對(duì)

研究者同時(shí)進(jìn)行了純化改進(jìn)和雜質(zhì)分析，得到高純度產(chǎn)品（>99.9%）。連續(xù)流工藝與間歇工藝的比較（表 5）。

表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的間歇法和連續(xù)流法的比較

結(jié)果討論

本研究成功實(shí)現(xiàn)了倍他司汀的連續(xù)合成；

在 SiC 反應(yīng)器中， 170 oC， 2.4 分鐘，總流速為 45 mL min-1 的條件下，實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率 (99.94%) 和高選擇性 (94%) ，該結(jié)果優(yōu)于盤管反應(yīng)器的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；

長時(shí)間連續(xù)運(yùn)行，過程穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠；

通過優(yōu)化精餾提純工藝，得到高純度產(chǎn)品（>99.9%）；

以水作為溶劑的新工藝節(jié)能、省時(shí)且經(jīng)濟(jì)，與釜式工藝相比，PMI 降低了 50%。

參考文獻(xiàn):OPR&D, 2021,5(15)