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流動化學：合成具有麝香氣味的大環(huán)化合物

更新時間：2022-04-14      點擊次數(shù)：1920

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康寧用“心"做反應(yīng)

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背景介紹


目前，連續(xù)流技術(shù)已經(jīng)成為藥物研發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)的熱門技術(shù)之一，香水行業(yè)的發(fā)展也可以受益于該技術(shù)。


具有麝香氣味的(R)-麝香酮（ 化合物1，見圖1）在香水中占據(jù)特殊地位，這類化合物是從麝的腺體分泌出來的，經(jīng)常被用作香水基調(diào)。

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圖 1. 具有麝香氣味的大環(huán)分子 1-5 示例（帶圓圈的數(shù)字是指環(huán)的大?。?/p>


麝香香氛還包括圖1中來自麝香籽油的植物性麝香香料（化合物3）、蘭花香味中花香的成分大環(huán)內(nèi)酯（化合物4 ）和來自當歸根油的大環(huán)內(nèi)酯（化合物5）。


傳統(tǒng)釜式工藝合成香料工業(yè)相關(guān)的中型環(huán)和大環(huán)，使用高濃度的過氧化氫，并且中間體三過氧化物（化合物7）需要高溫熱裂解（方案1）。反應(yīng)風險等級高，工業(yè)化生產(chǎn)存在較高風險。

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圖2. 方案 1 Story法：釜式條件下從環(huán)己酮（化合物6）兩步合成 1，16-十六烷內(nèi)酯（化合物4）和環(huán)十五烷（化合物8）


本文是Leibniz University Hannover（漢諾威萊布尼茨大學）有機化學研究所Alexandra Seemann等人的研究工作，該研究成果2021年5月發(fā)表在了JOC上。。


我們來看看作者如何用連續(xù)流的方法來合成具有麝香氣味的大環(huán)化合物。同時，如何通過分離來解決多步反應(yīng)和操作的連續(xù)化。

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圖3.連續(xù)流工藝合成中環(huán)和大環(huán)化合物

研究過程：

一、改變?nèi)軇?，打通連續(xù)流工藝


研究者優(yōu)化了連續(xù)流條件下環(huán)己酮三過氧化物（化合物7）的氧化過程。將三種反應(yīng)組分（環(huán)己酮、98%甲酸，以及30%過氧化氫與65%硝酸混合液）單獨儲存并使用三臺進料泵分別輸送。出于生產(chǎn)安全和成本考慮，溶劑使用甲酸代替釜式工藝用的較危險的高氯酸。

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圖4.環(huán)己酮（6）氧化成環(huán)己酮三過氧化物（7）的連續(xù)流工藝流程圖


三臺泵在室溫下將反應(yīng)物送至PTFE材質(zhì)的反應(yīng)器中反應(yīng)。當使用小內(nèi)徑管道反應(yīng)器或使用有靜態(tài)混合器的反應(yīng)器時，兩相系統(tǒng)的均勻性達到最佳。環(huán)己酮三過氧化物（7）的產(chǎn)率為48%。


二、巧妙使用膜分離器連接熱解反應(yīng)


為了實現(xiàn)多步連續(xù)生產(chǎn)具有商業(yè)價值的化合物4和8，需要增加單獨的分離步驟，用以分離過量的H2O2，以避免過量的H2O2高溫分解引發(fā)危險。


作者采用了由兩塊不銹鋼板和分離膜組成的膜分離器，研究了配備不同孔徑的疏水PTFE膜的分離效果，使用1.2μm的分離，得到了很好的結(jié)果。


將分離器出口流出的有機相收集在燒瓶中，并通過一臺HPLC泵直接泵送至不銹鋼環(huán)形反應(yīng)器，高頻電磁感應(yīng)加熱至270℃進行熱裂解反應(yīng)。


三、氧化-分離-熱解連續(xù)合成


作者通過使用感應(yīng)加熱技術(shù)對三過氧化物7進行熱解，從而形成具有重要生產(chǎn)意義的大環(huán)產(chǎn)物。

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圖5.多步(氧化-分離-熱解)連續(xù)合成工藝流程（泵流量設(shè)置及反應(yīng)參數(shù)）


綜上多步連續(xù)合成工藝中，第一步的初始氧化在PTFE反應(yīng)器中進行（V=113 mL，? = 2.4mm），溫度為室溫，停留時間為93分鐘；第二步反應(yīng)停在不銹鋼環(huán)流反應(yīng)器中，反應(yīng)溫度270℃，停留時間為12分鐘。通過GC分析，兩步的總收率：化合物4為10%，化合物8為25%，與釜式條件下獲得的收率相似（化合物 4為14%，化合物8為23%）。


最后，作者對脂肪族和乳糖大環(huán)進行GC-O（gas chromatography-olfactometry，氣相色譜嗅覺測定法）氣味分析。


結(jié)果表明，以下3種大環(huán)內(nèi)酯顯示出強烈的麝香酮氣味。


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研究結(jié)果：

  • 作者提出了一個多步連續(xù)合成工藝（氧化、分離和熱解），從環(huán)酮開始生產(chǎn)大環(huán)十六烷內(nèi)酯和環(huán)十五烷等化合物，且該方法具有一定的普適性；

  • 連續(xù)合成所得的部分化合物有經(jīng)過氣相色譜嗅覺測定法表征，具有麝香酮氣味；

  • 連續(xù)流工藝成功地進行了危險化學品如65%濃度的硝酸，30%濃度的雙氧水，以及不穩(wěn)定的過氧化物中間體等的處理，可以大大提升生產(chǎn)的安全性；

  • 香水行業(yè)可以從先進的連續(xù)流技術(shù)中受益。



參考文獻：

DOI 10.1021/acs.joc.1c00663



編后語


康寧微通道反應(yīng)器可用于中間體不穩(wěn)定、強放熱等?；磻?yīng)。


康寧反應(yīng)器可以與Zaiput液液分離器、在線核磁等PAT技術(shù)聯(lián)用，實現(xiàn)目標產(chǎn)物的連續(xù)合成、分離或提純。


康寧微通道反應(yīng)器在香精香料行業(yè)也有很多成功的應(yīng)用案例，在解決安全問題的同時，反應(yīng)效率和收率都得到了提高。