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一文讀懂新案例丨通過(guò)連續(xù)流裝置優(yōu)化合成埃索美拉唑

更新時(shí)間:2024-01-29      點(diǎn)擊次數(shù):955
 研究背景

具有光學(xué)活性的亞砜已被廣泛應(yīng)用于手性化合物中間體、助劑和手性配體。部分手性亞砜也是藥品中的一類(lèi)重要中間體,尤其是質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)重磅藥物埃索美拉唑。

合成埃索美拉唑的關(guān)鍵步驟是烏非拉唑的對(duì)映選擇性氧化反應(yīng)。目前常用的氧化方法包括生物酶催化;手性金屬絡(luò)合物催化和鐵催化(下圖A)。

 

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Cotton等人開(kāi)發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得,在規(guī)?;a(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用(下圖B)。

 

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然而,盡管釜式反應(yīng)總體上取得了一些成果,但在提高反應(yīng)效率和解決可能的安全問(wèn)題方面仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。

 

連續(xù)流工藝研究

近期,大連理工大學(xué)孟慶偉教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種不對(duì)稱(chēng)亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝(下圖C)。

 

 

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在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中,作者對(duì)連續(xù)流反應(yīng)裝置進(jìn)行了不斷的優(yōu)化。

 

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圖2. 幾種連續(xù)流裝置反應(yīng)結(jié)果的比較

 

  • 首先,作者使用一個(gè)玻璃珠填充的預(yù)混合器連接20m的PFA管線,用于將氧化反應(yīng)的溫度維持在較低的溫度,隨后使用康寧LRS反應(yīng)器在24℃下進(jìn)行反應(yīng),在80 min的反應(yīng)停留時(shí)間內(nèi)獲得了41%的收率和96%的ee值(圖2A)。

  • 由2A結(jié)果作者推測(cè)兩種物料在低溫環(huán)境下在PFA管內(nèi)混合效果不佳,為此,將預(yù)混合器和PFA管線替換為與反應(yīng)模塊相同的康寧LRS反應(yīng)器,以提供更好的混合效果,反應(yīng)停留時(shí)間縮短至40 min,反應(yīng)收率提升至94%,ee值97%(圖2B)。

  • 為了使反應(yīng)更有效地進(jìn)行,提高生產(chǎn)效率,作者進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)裝置,根據(jù)釜式反應(yīng)條件,去除低溫模塊,加入預(yù)混器,將反應(yīng)溫度提高到35 ℃,反應(yīng)停留時(shí)間顯著縮短至5.4min,產(chǎn)率達(dá)到60%,ee達(dá)到96%(圖2C)。然而,反應(yīng)時(shí)間的明顯縮短導(dǎo)致了反應(yīng)收率的降低,推測(cè)在短時(shí)間內(nèi)兩股均相的物料難以混合均勻,

  • 因此,作者將氮?dú)庾鳛榉欠磻?yīng)性物質(zhì)引入有機(jī)反應(yīng)相,以增強(qiáng)反應(yīng)混合效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,氣體的加入確實(shí)加速了反應(yīng)過(guò)程,最終達(dá)到98%的收率和98%的ee值,停留時(shí)間僅為48s(圖2D)。

 

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  • 流速:液體流速為0.5 mL/min,氣體流速為5 mL/min為最佳氣液流速條件,可獲得98 %的收率和98 %的ee值,停留時(shí)間僅為0.81 min。

 

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表1. 氣液流速對(duì)連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)的影響

 

  • 催化劑當(dāng)量:催化劑的最佳當(dāng)量為0.3當(dāng)量,氧化劑的最佳當(dāng)量為1當(dāng)量。

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圖3. (A)連續(xù)流中催化劑當(dāng)量對(duì)產(chǎn)物收率和ee值的影響

       (B)連續(xù)流中氧化劑當(dāng)量對(duì)產(chǎn)物收率和ee值的影響

 

  • 反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、體系濃度篩選。

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    確定了最佳反應(yīng)溫度為35℃(圖4),最佳反應(yīng)壓力為1bar(圖5),最佳體系濃度為0.2g/mL(圖6)。

     

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    表2. 溶劑對(duì)連續(xù)流反應(yīng)的影響

     

     

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    為了驗(yàn)證該工藝的穩(wěn)定性,作者通過(guò)每30s收集一次反應(yīng)溶液,監(jiān)測(cè)該連續(xù)流工藝的產(chǎn)品質(zhì)量(圖7)。

     

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    圖7. 連續(xù)流氧化反應(yīng)中產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性

     

    結(jié)果顯示:在1 min后,產(chǎn)品收率和ee值均能穩(wěn)定在98 %,表明該連續(xù)流工藝能夠在制備過(guò)程中提供連續(xù)一致的質(zhì)量控制,更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

     

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    連續(xù)反應(yīng)和間歇反應(yīng)結(jié)果的比較,表明了連續(xù)流工藝在各個(gè)方面的*性(圖8)

     

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    圖8. 連續(xù)反應(yīng)與間歇反應(yīng)結(jié)果的比較

     

    該連續(xù)工藝的應(yīng)用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要,同時(shí)減少了設(shè)備的物理占用和人員調(diào)度,適用于規(guī)?;苽?。

     

     

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    為了使連續(xù)流工藝能夠廣泛應(yīng)用于大規(guī)模制備,作者在上述連續(xù)流氧化工藝的基礎(chǔ)上增加了萃取和產(chǎn)物沉淀的步驟(圖9)。

     

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    圖9. 埃索美拉唑的連續(xù)合

     

    由于埃索美拉唑?qū)Νh(huán)境條件敏感且不穩(wěn)定,為了便于儲(chǔ)存,將其制備為鈉鹽形式(圖10)。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。

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    圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備

     

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  • 作者開(kāi)發(fā)了一種在連續(xù)流微反應(yīng)器中高效、穩(wěn)定、安全地合成手性質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝;

  • 優(yōu)化了反應(yīng)條件,在35°C下獲得98%的收率和98%的ee值,并將反應(yīng)停留時(shí)間顯著縮短至48s,與間歇反應(yīng)相比反應(yīng)時(shí)間縮短了150倍;

  • 實(shí)現(xiàn)連續(xù)、自動(dòng)、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量,提高了反應(yīng)的選擇性,解決了大量使用氧化劑的安全問(wèn)題;

  • 連續(xù)氧化和萃取設(shè)備被應(yīng)用于20克埃索美拉唑的放大制備,從而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的5.6克/小時(shí)的生產(chǎn)能力;

  • 制備過(guò)程高效、連續(xù)、穩(wěn)定,體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的*性。最后,將產(chǎn)物進(jìn)行成鹽和純化,得到純度99.8%,ee 值99.6%埃索美拉唑鈉;

  •  該連續(xù)流系統(tǒng)為手性亞砜藥物的連續(xù)制備提供了有價(jià)值的信息。

 

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